Het gevaar van generieke geneesmiddelen

In de zestien jaar dat de Canadese chirurg Brian Westerberg geregeld als vrijwilliger uitvloog naar het Oegandese Mulago National Referral Hospital in Kampala, hadden ze daar altijd aan alles gebrek. Meestal waren er te veel patiënten voor de vijftienhonderd bedden die het ziekenhuis telde. Eén keer werd het water afgesloten omdat de rekening niet was betaald. En patiënten konden vaak niet de medicatie krijgen die ze nodig hadden, zodat Westerberg in het begin soms medicijnen meenam uit Canada. Maar sinds de eerste jaren van deze eeuw zijn er dankzij de inspanningen van de Oegandese regering en internationale hulporganisaties steeds meer goedkope generieke geneesmiddelen uit India en China beschikbaar gekomen, zodat dit probleem in ieder geval leek opgelost.

Tot Westerberg op 7 februari 2013 een dertienjarige jongen op consult kreeg met koorts en een ontstoken oor waar vocht uit kwam. Hij dacht dat het bacteriële meningitis was, al kon hij daar niet van vergewissen omdat de CT-scanner stuk was. Hij gaf de jongen een injectie met ceftriaxon, een antibioticum dat hem afdoende leek. Maar vier dagen later was de ontsteking alleen maar erger geworden. Terwijl Westerberg zich opmaakte voor een operatie, kreeg de jongen een attaque. De CT-scanner deed het inmiddels weer, dus Westerberg liet een scan uitvoeren en zag abcessen in de schedel van de jongen, waarschijnlijk veroorzaakt door de infectie.

Een neurochirurg die de beelden bekeek, zei dat een operatie niet nodig was en dat de abcessen en de zwelling met een goede antibioticakuur vanzelf zouden afnemen. Dat begreep Westerberg niet goed: hij had de jongen al ceftriaxon gegeven en dat had niet geholpen. Hij begreep er nog minder van toen zijn collega opperde een duurdere versie van hetzelfde geneesmiddel te gebruiken. Wat maakt het nou uit welk merk je gebruikt?

RoW-markten

De meeste mensen gaan ervan uit dat het geen verschil maakt: dat merkmedicijnen en hun generieke varianten overal ter wereld identiek zijn, zolang ze geproduceerd zijn door een gerenommeerd farmaceutisch bedrijf dat onder toezicht staat van bevoegde instanties. Die logica is de drijvende kracht achter de wereldwijde revolutie van generieke geneesmiddelen, waarbij farmaceutische bedrijven in landen als India en China goedkope maar hoogwaardige geneesmiddelen maken die wereldwijd worden verkocht. Die fabrikanten zijn bejubeld als helden van de gezondheidszorg, omdat zij ervoor zorgen dat arme mensen net zo gemakkelijk aan medicijnen kunnen komen als rijken.

Maar ik doe al tien jaar onderzoek naar de producenten van generieke geneesmiddelen die zowel in Afrika als in Amerika veel worden gebruikt, en maar al te vaak blijken die een duister geheim te verbergen: de kwaliteitscriteria voor hun geneesmiddelen variëren al naar gelang het land dat ze afneemt. En dat is niet alleen voor de gebruikers van de kwalitatief mindere geneesmiddelen een gevaar, maar voor iedereen.

Hun beste geneesmiddelen verschepen ze naar markten met een strenge gezondheidsinspectie, zoals de VS en de EU. Hun slechtste geneesmiddelen, die ingrediënten van lagere kwaliteit bevatten en minder streng worden getest, gaan naar de landen met het zwakste toezicht.

Niet dat de Amerikaanse geneesmiddelenmarkt immuun is voor kwaliteitsproblemen. Het afgelopen jaar zijn tientallen versies van de generieke bloeddrukmedicijnen valsartan, losartan en irbesartan teruggeroepen. Sommige van deze in China geproduceerde pillen bevatten een mogelijk kankerverwekkende stof die vroeger gebruikt werd in de productie van raketbrandstof. Wie hier vooral onder te lijden heeft, zijn de patiënten in de zogenaamde RoW-markten (‘rest of world’, de in deze branche gebruikelijke afkorting voor de rest van de wereld). In grote delen van Afrika, Zuidoost-Azië en andere regio’s met opkomende markten maken sommige fabrikanten een kille afweging: ze verkopen hun slechtste geneesmiddelen daar waar de pakkans het kleinst is.

Vroeger kreeg Afrika zijn geneesmiddelen vooral uit ontwikkelde landen, via donaties of kleinschalige aankopen. Toen de farmaceutische vertegenwoordigers uit India met hun generieke geneesmiddelen aanklopten, was men daar aanvankelijk dus blij mee. Maar Afrika werd al snel een gebied waar je ‘eender wat naartoe stuurt,’ zegt Kwabena Ofori-Kwakye van de faculteit Farmaceutische Wetenschappen aan de Ghanese Kwame Nkrumah University of Science and Technology in Kumasi. Alle soorten geneesmiddelen leveren kwaliteitsproblemen op, en de schade aan de volksgezondheid is ‘astronomisch’, zegt hij.

Verschillende Afrikaanse artsen die ik heb gesproken, zeggen dat ze hun behandeling erop aanpassen en soms driedubbele doses voorschrijven. Gordon Donnir, voormalig hoofd van de psychiatrische afdeling van het academisch ziekenhuis Komfo Anokye in Kumasi, heeft nu een eigen praktijk voor Ghanezen uit de middenklasse en zegt dat bijna alle door zijn patiënten gebruikte geneesmiddelen onder de maat zijn, zodat hij de dosering verhoogt. Patiënten die het antipsychosemiddel haloperidol slikken (een generieke vorm van Haldol), krijgen dat van Europese artsen in doses van 2,5 mg voorgeschreven. Donnir schrijft zijn patiënten doses van 10 mg voor, omdat hij weet dat 2,5 mg ‘niks doet’. Hij gaf een vijftienjarige jongen ooit diazepam (de generieke vorm van valium) in een tienmaal zo hoge dosering als gebruikelijk: een hoeveelheid waarvan je normaal onder zeil gaat. Hij ‘zat erbij te lachen,’ zegt Donnir.

Veel ziekenhuizen houden ook een voorraad achter de hand van wat ze de ‘chique’ geneesmiddelen noemen (merkmedicijnen en generieke middelen van hogere kwaliteit) voor de behandeling van patiënten die na een kuur met de goedkopere middelen nog niet zijn hersteld. Bij de jongen in Kampala stapten Westerbergs collega’s over op de duurdere variant van ceftriaxon en gaven ze hem ook nog andere medicatie. Het mocht niet baten: in de tweede week van zijn behandeling werd de jongen hersendood verklaard. Westerbergs Oegandese collega’s keken er niet van op. Zij gaven patiënten wel vaker medicatie die op papier levensreddend moest zijn, om ze vervolgens toch te zien overlijden. En er waren niet genoeg ‘chique’ medicijnen voor iedereen, zodat ze daarvoor in feite elke dag triage moesten plegen. Het is ook haast niet bij te houden welke generieke geneesmiddelen precies onbetrouwbaar zijn, zegt een arts in west-Oeganda: ‘Vandaag is het een narcosemiddel, morgen ceftriaxon, overmorgen amoxicilline.’

Veel ziekenhuizen houden ook een voorraad achter de hand van wat ze de “chique” geneesmiddelen noemen

Westerberg vloog terug naar Canada en sloeg de handen ineen met Jason Nickerson, een beademingsverpleegkundige die in Ghana vergelijkbare ervaringen met slechte geneesmiddelen had gehad. Ze besloten de chemische samenstelling te onderzoeken van het generieke ceftriaxon dat een rol had gespeeld in het overlijden van de jongen in Oeganda. Een van Westerbergs collega’s nam een ampul voor hem mee uit de apotheek van het ziekenhuis in Kampala. Het geneesmiddel was gemaakt door een producent in Noord-China die het ook in Amerika en op andere ontwikkelde markten verkocht. Bij onderzoek in Nickersons lab bleek de hoeveelheid werkzame stof in het middel nog niet de helft te bedragen van wat er op het etiket stond. Bij zo’n lage concentratie haalt het praktisch niets uit, zei Nickerson. Ze hebben hun bevindingen gepubliceerd in het Morbidity and Mortality Weekly Report van het Amerikaanse centrum voor ziektepreventie en -bestrijding. Het was niet met zekerheid vast te stellen of de jongen als gevolg van het laagwaardige ceftriaxon was overleden, maar hun verslag bevatte wel sterke aanwijzingen in die richting.

Sommige fabrikanten beweren dat al hun geneesmiddelen van hoge kwaliteit zijn en dat er alleen kleine verschillen optreden doordat de regelgeving van markt tot markt verschilt. Maar volgens Patrick H. Lukulay, oud-vicevoorzitter van het programma voor mondiale volksgezondheid van de USP (het Amerikaanse Geneesmiddelenbureau), een van de belangrijkste toezichthouders in de wereld, is dat ‘klinkklare nonsens’. Voor elk medicijn, zegt hij, ‘bestaat er maar één meetlat, en dat is de standaard die is gevestigd door de oorspronkelijke producent’, de fabrikant die het merkmedicijn heeft ontwikkeld.

Dit probleem moet niet alleen de mensen in opkomende markten zorgen baren. Slechte medicijnen bevatten vaak niet genoeg van de werkzame stof om patiënten te genezen, maar zijn vaak wel werkzaam genoeg om de zwakste bacteriën te doden, terwijl de sterkste het overleven. Die planten zich voort en kunnen een nieuwe generatie ziekteverwekkers voortbrengen die zelfs bestand zijn tegen hoogwaardige geneesmiddelen, waar wel genoeg van de werkzame stof in zit. Na een uitbraak van resistente malaria in het grensgebied van Thailand en Cambodja in 2011 rees bij het regiohoofd van de USP in Indonesië, Christopher Raymond, al het sterke vermoeden dat die resistentie te wijten was aan slechte medicijnen. Patiënten behandelen met geneesmiddelen die te weinig werkzame stof bevatten is, in zijn woorden, alsof je ‘een brand probeert te blussen met benzine’.

Dit baart de USP zoveel zorgen dat het in 2017 het Quality Institute heeft opgezet, dat onderzoek financiert naar het verband tussen de kwaliteit van medicijnen en de ontwikkeling van resistentie. Muhammad Zaman, hoogleraar biomedische technologie aan Boston University, deed in 2018 onderzoek naar het veelgebruikte antibioticum rifampicine. Bij een verkeerde productiemethode kan de stof rifampicine chinon ontstaan. Toen Zaman bacteriën daaraan blootstelde, ontwikkelden die mutaties waardoor ze beter tegen rifampicine en vergelijkbare medicijnen bestand zijn. Zaman concludeerde dat slechte medicijnen een ‘heel eigen risicofactor’ vormen in de mondiale ontwikkeling van geneesmiddelenresistentie.

Door hun lage kosten zijn generieke geneesmiddelen onmisbaar voor de mondiale gezondheidszorg. Maar als die medicijnen van lage kwaliteit zijn, doen ze meer kwaad dan goed. Politici, toezichthouders en hulpverleners hebben zich jarenlang vooral op de beschikbaarheid van deze geneesmiddelen gericht. In de toekomst zullen ze evenveel nadruk moeten leggen op de kwaliteit, middels een streng programma van onaangekondigde inspecties, voortdurende tests van geneesmiddelen die al op de markt zijn en wettelijke sancties tegen producenten van ondeugdelijke medicijnen. Een goed model daarvoor is de luchtvaart, waar dankzij internationale verdragen en wetgeving wereldwijde geldende veiligheidseisen zijn vastgesteld. Zonder een vergelijkbaar controlesysteem om de veiligheid en werkzaamheid van medicijnen te garanderen, zal de combinatie van slechte medicijnen en toenemende resistentie rampzalige gevolgen krijgen waar geen land aan voorbij kan gaan. Want in de woorden van Elizabeth Pisani, een epidemioloog die onderzoek heeft gedaan naar de kwaliteit van geneesmiddelen in Indonesië: ‘Ziekteverwekkers kennen nu eenmaal geen grenzen.’

Auteur: Katherine Eban
Vertaler: Frank Lekens

Openingsbeeld: Changzhou Qianhong Biochemical Pharmaceutical Co. in Changzhou, Oost-China. Farmaceutische bedrijven in landen als India en China worden erom bejubeld goedkope maar hoogwaardige geneesmiddelen te maken die wereldwijd worden verkocht. Maar de realiteit is vaak anders. – XU CONGJUN / Barcroft Media via Getty Images

Time
Verenigde Staten | weekblad | oplage 6.000.000

Weekblad met indrukwekkende oplage. Met vlijmscherp gekozen beelden, unieke reportages. Jaarlijkse lijst van invloedrijke mensen draagt bij aan hun legende.