De Amerikaanse biochemicus Jennifer Doudna is een drijvende kracht achter CRISPR, een revolutionaire techniek voor het ‘herschrijven van DNA’ die zou kunnen helpen bij de genezing van kanker. Technologiesite The Verge – die vijf jaar bestaat – interviewde haar over haar verwachtingen voor het jaar 2021.
Misschien hebt u weleens gehoord van CRISPRcas9, of kortweg CRISPR, een techniek om in te grijpen in genetisch materiaal. CRISPR, dat in 2012 is geïntroduceerd, werkt als een soort schaar die DNA kan knippen en bepaalde stukken genetisch materiaal kan herordenen of toevoegen, met opmerkelijke, sciencefictionachtige resultaten: CRISPR kan helpen om muggen te maken die geen malaria overbrengen, en het kan worden gebruikt om buitengewoon gespierde honden te kweken, of zelfs minivarkens. Bij de mens wordt de techniek getest om te kijken of ze kan helpen in de strijd tegen kanker – door de immuuncellen van patiënten te verwijderen en te bewerken, en de gewapende cellen vervolgens weer terug in het lichaam te brengen, waar ze de jacht op kankercellen kunnen openen. Een van de wetenschappers achter deze techniek is Jennifer Doudna, een biochemicus die is verbonden aan de Universiteit van California in Berkeley. Samen met Emmanuelle Charpentier, Martin Jinek en Krzysztof Chylinski is Doudna erin geslaagd het systeem van bacteriën die de strijd aanbinden met virussen zodanig te manipuleren dat de veelgeprezen celaanpassingstechniek is ontstaan.
Hoe kijkt het publiek aan tegen CRISPR?
‘Het publiek heeft het idee dat deze ontwikkeling nog in een zeer vroeg stadium is. Men heeft er wel van gehoord. Het acroniem klinkt mensen bekend in de oren. Ik neem weleens een taxi en dan zegt de chauffeur soms: “O, houdt u zich bezig met CRISPR? Ja, daar heb ik weleens wat over gelezen.” Mensen moeten nog altijd moeite doen om te bevatten waar het over gaat en wat het betekent, voor hen persoonlijk en voor onze toekomst. In algemene zin is het altijd lastig voor mensen om te bevatten dat het tijd kost voordat een nieuwe technologie ook echt realiteit is. Op het terrein van de CRISPR-technologie voor genetische manipulatie zien we dat het allemaal opmerkelijk snel gaat, wetenschappelijk gezien. De technologie is nog maar iets van vier jaar oud, en nu al heeft dit de manier veranderd waarop wetenschappelijk onderzoek wordt uitgevoerd. Ook het commerciële landschap is erdoor veranderd – er zijn inmiddels veel bedrijven die deze technologie gebruiken.
Maar voor veel mensen is het moeilijk te begrijpen waarom het zo lang duurt voordat er een nieuw geneesmiddel is ontwikkeld. Als ik realistisch ben kan dat nog wel een jaar of tien duren, want het kost tijd om ons ervan te verzekeren dat het veilig en effectief is.’
We zien heel voorzichtig de eerste tests van CRISPR-technologie bij mensen. Hoe denkt u dat het er in 2021 voorstaat?
‘De komende vijf jaar zullen heel interessant zijn op dit terrein. In 2021 zullen er ongetwijfeld meer klinische tests worden gedaan. De tests die momenteel zijn toegestaan, hebben allemaal betrekking op kanker. Men is bezig met een bepaald type aanpassing dat zou kunnen aanslaan bij kanker – en wel door de eigen immuuncellen van de patiënt zo te programmeren dat ze kankercellen opsporen en vernietigen. Dat is een opwindend vooruitzicht, maar als we verder in de toekomst kijken zullen we steeds meer pogingen zien, en naar ik hoop ook steeds meer klinische tests, die zijn bedoeld om genetische aandoeningen van het bloed, de ogen en de lever te bestrijden. Als we nog iets verder in de toekomst kijken, dan richt het zich wellicht ook op ziekten die ander weefsel aantasten. Daarbij denk ik dan aan Duchenne, een spierziekte, waar je veel over hoort. Ook taaislijmziekte komt veel aan de orde.’
Wat voor tests kunnen we de komende vijf jaar bijvoorbeeld verwachten met betrekking tot sikkelcelanemie? [Een erfelijke aandoening waarbij de rode bloedlichaampjes door een afwijkend type hemoglobine sikkelvormig raken, wat zuurstofgebrek veroorzaakt.]
‘Met de technologie voor genaanpassing die momenteel beschikbaar is, zijn we al in staat het defect te repareren dat verantwoordelijk is voor sikkelcelanemie bij cellen die in een laboratorium zijn gekweekt. De uitdaging is nu om die techniek zo in te zetten dat hij aanslaat bij patiënten. Daartoe moet de genaanpassingstechnologie ingrijpende veranderingen aanbrengen in de bloedcellen. We moeten in staat zijn in te grijpen in de bloedstamcellen, zodat die het bloedvatenstelsel voorzien van nieuwe cellen die geen sikkelvormige afwijking hebben. Het mooie is dat hier momenteel in heel veel laboratoria heel hard aan wordt gewerkt. Ik denk dat we belangrijke ontwikkelingen zullen blijven zien op dit terrein.’
Als je bijvoorbeeld kijkt naar taaislijmziekte, hoe ziet de toekomst er dan uit als we zeggen: ‘We gaan dit zo aanpakken dat de genetische mutaties die wij teweegbrengen niet worden doorgegeven aan onze kinderen?’
‘Verschillende laboratoria die aan diverse technieken voor taaislijmziekte werken, hebben successen geboekt in laboratoria. Men is in staat geweest genaanpassingen te doen aan weefsel dat in het laboratorium is gekweekt en dat overeenkomt met het weefsel van mensen met taaislijmziekte. We weten dat de technologie hiertoe in staat is. Nu moeten we wederom de kloof overbruggen tussen wat zich in het laboratorium afspeelt en wat we graag zouden willen doen in tests, en dat dan op een veilige manier. Er is duidelijk nog veel werk te verzetten, maar het is zijn spannende tijden, omdat je langzaam gaat zien hoe de puzzelstukken in elkaar zouden kunnen grijpen. Er is een manier om CRISPR toe te passen bij embryo’s, maar die hebben we nog niet tot op de bodem onderzocht, deels vanwege het ethische aspect en deels omdat we nog niet helemaal in kaart hebben gebracht wat het zou kunnen gaan betekenen.’
Wat zou het aanpassen van embryo’s kunnen betekenen voor bijvoorbeeld taaislijmziekte of spierziekten?
‘Een van de interessante dingen op dit moment is dat er vier landen zijn die toestemming hebben gegeven om CRISPR-experimenten te doen bij menselijke embryo’s. We hebben het er dan alleen over om deze techniek te gebruiken in een heel vroeg embryonaal stadium om te onderzoeken hoe effectief het is, en of het veilig is, en of het de gewenste mogelijkheden biedt om veranderingen aan te brengen aan het menselijke genoom – veranderingen die, in principe, ziekten kunnen genezen. Afhankelijk van de uitkomsten van deze experimenten zal er meer interesse komen, en meer druk, om verder onderzoek te doen naar de toepassing van bepaalde vormen van genetische manipulatie bij embryo’s. Daarom is het zo belangrijk er nu een open debat over te voeren, al zijn we momenteel nog niet zover met de technologie. Hoe kunnen we zorgen dat we een ethisch verantwoord pad bewandelen? Er zijn geen simpele antwoorden, maar ik heb het gevoel dat er in de toekomst redenen kunnen zijn om te zeggen: “Het is in bepaalde gevallen misschien ethisch onverantwoord om het níét voor die doeleinden te gebruiken.” Ervan uitgaande dat kan worden aangetoond dat bepaalde toepassingen bij embryo’s veilig en zinvol zijn.’
‘Ja, ik maak me zorgen, maar die zorgen zijn niet specifiek gerelateerd aan deze technologie’
Boezemt deze technologie, de macht van deze technologie, u op wat voor manier dan ook angst in?
‘Als ik kijk naar wat me zorgen baart, aangaande deze technologie, dan is dat eigenlijk hoe weinig we weten van de werking van genen, met name de interactie van genen binnen ons eigen genoom. Niet alleen bij mensen, maar ook bij andere organismen. Een van de grootste vragen is of we, misschien pas over tientallen jaren, geconfronteerd zullen worden met onbedoelde gevolgen wanneer we gebruikmaken van deze technologie om permanente wijzigingen aan te brengen in de kiembaan van een embryo. Hoe ga je om met die vraagstukken? Ik weet het niet. Kun je dierproeven doen? Misschien, maar als we echt die kant op willen komt er toch een moment dat je het op een mens zult moeten uitproberen. Alleen al het nadenken over de vraag hoe je dat moet doen, hoe je zelfs maar het onderzoek moet opzetten om de gegevens te vergaren die nodig zijn om tot een afgewogen besluit te kunnen komen, is een ongekende uitdaging.’
Maakt u zich weleens zorgen dat er mensen zullen zijn die deze technologie voor onethische doeleinden zouden kunnen aanwenden?
‘Zeker maak ik me daar zorgen over, maar eerlijk gezegd baart het kernwapenarsenaal me minstens zo veel zorgen. We beschikken over andere technologieën die ook zonder meer heel invloedrijk zijn en die ook kunnen worden ingezet door mensen die andere ethische normen aanhangen dan wij graag zouden zien. Dus ja, ik maak me zorgen, maar die zorgen zijn niet specifiek gerelateerd aan deze technologie.’
We hebben het voornamelijk over de mens gehad. Staan we voor andere uitdagingen wanneer het gaat over het modificeren van gewassen of dieren? Zijn de risico’s en de voordelen in theorie anders?
‘In termen van technologie zijn de uitdagingen vergelijkbaar, maar de details verschillen. Bij planten is het bijvoorbeeld een heel spannende ontwikkeling dat we in theorie veel sneller dan vroeger, en in ieder geval veel preciezer, veranderingen in het DNA kunnen aanbrengen. Dat betekent bijvoorbeeld dat we geen zaden hoeven te muteren met behulp van chemicaliën, om vervolgens te proberen een selectie te maken van planten die de verlangde reacties vertonen – de manier waarop het nu gaat, als we eerlijk zijn. Met voldoende informatie kunnen we heel precies de verlangde verandering in het gen aanbrengen, zonder te hoeven gokken welke veranderingen ook nog elders in het DNA van dat organisme gaan plaatsvinden. Dat klinkt heel aantrekkelijk, maar ook hier is het de vraag hoe we die verandering aanbrengen. Hoe krijgen we die modificerende moleculen ín de plant? Planten hebben een celwand, wat het nog lastiger maakt om tot in de cel door te dringen. Wat we met CRISPR feitelijk doen is op een bepaalde plek een scheurtje aanbrengen in het DNA. Dan neemt de cel het over om het scheurtje te repareren. En precies daar vindt de mutatie plaats. Bij planten is dat proces niet zo makkelijk te sturen. Bij dieren is het ook lastig, maar bij planten weten we maar betrekkelijk weinig over hoe het precies in zijn werk gaat. Het onderzoek zal erop gericht zijn greep te krijgen op dat proces.’
Hoelang denkt u dat het gaat duren voor we bijvoorbeeld gemodificeerde muggen in de natuur zullen aantreffen?
‘Dat zal op korte termijn het geval zijn. Er is heel veel belangstelling, vooral bij diverse instellingen die zich bezighouden met de vraag: hoe kunnen we technologie aanwenden om de verspreiding van ziekten tegen te gaan? Ziekten als zika of dengue, en andere ziekten die door insecten worden overgebracht, hebben een ongekende negatieve invloed op de mensheid. Het is van cruciaal belang om op een creatieve manier na te denken over het gebruik van nieuwe technologieën bij de bestrijding van ziekten. Nogmaals, daarbij moeten we niet de ogen sluiten voor de mogelijke gevaren van het werken met dergelijke organismen, en we moeten zorgen dat we alle richtlijnen en voorschriften volgen om onbedoelde milieu-effecten te voorkomen. Dat kan bijvoorbeeld door proeven te doen met gemengde muggenpopulaties in een gecontroleerde omgeving, en dan te kijken wat er in de loop der tijd gebeurt. Dat is gewoon de wet van de natuurlijke selectie. Als een bepaald organisme binnen een populatie een reproductief nadeel heeft, zal het in de loop der tijd door zijn soortgenoten worden verdrongen. Of andersom. Als het reproductieve voordelen heeft, zal de populatie binnen die omgeving in de loop der tijd groeien, als alle andere factoren gelijk blijven. Dat fenomeen doet zich nu al voor met die gemodificeerde muggen.
Omdat deze proeven worden gedaan binnen een gecontroleerde omgeving, is de verwachting dat wetenschappers steeds verfijndere methoden zullen vinden om gebruik te maken van technologieën die bepaalde eigenschappen van muggen kunnen sturen, eigenschappen die gunstig zijn voor de mens, en te garanderen dat deze eigenschappen op de lange termijn binnen de populatie behouden blijven, maar zonder onwenselijke, onbedoelde gevolgen.’
Zijn er bredere toepassingen? Kunnen we in theorie dieren die nu leven modificeren en min of meer terugwerken naar een dinosauriër, of een mammoet?
‘Er is heel veel belangstelling voor wat we “het terugbrengen van uitgestorven dieren” noemen: het idee dat je een organisme dat niet langer op aarde rondloopt kunt terughalen; het herintroduceren van genen die bij het uitsterven verloren zijn gegaan. Er zijn verschillende pogingen gedaan om bijvoorbeeld de wolharige mammoet weer tot leven te wekken. Dat is geen echte dinosauriër, maar het zou behoorlijk spectaculair zijn wanneer men erin zou slagen. Ik heb ook weleens gesproken met Beth Shapiro van de Universiteit van California in Santa Cruz. Zij bestudeert bijvoorbeeld beren, en evolutionaire patronen bij beren en vogels. Er zijn zeker mogelijkheden bij dat soort dieren. Het is een veel grotere uitdaging om echt een dinosauriër terug te halen. We weten niet precies wat de DNA-sequentie is van een dinosauriër.
U herinnert zich wellicht nog dat het verhaal van Michael Crichton in Jurassic Park stoelde op de aanname dat er insecten in hars waren gevangen, en dat die insecten bloed van dinosauriërs bevatten, en dat daar DNA in zat waarmee nog sequenties konden worden opgebouwd. Helaas is DNA een chemische stof die geen 65 miljoen jaar meegaat. Ik denk dan ook niet dat het erg waarschijnlijk is, maar misschien is het wel mogelijk om de kennis die we hebben vergaard over amfibieën en vogels te combineren, en van daaruit verder te gaan. Ik weet niet hoe dicht men in de buurt kan komen van een echte dinosauriër, maar we zullen ongetwijfeld veel aan de weet komen over de genetische kenmerken van het DNA dat verantwoordelijk is voor enkele van de eigenschappen die we dinosauriërs toedichten.’
Ziet u de toekomst met vertrouwen tegemoet?
‘Ik heb wel vertrouwen in de toekomst, ja. Ik zou er graag op willen wijzen dat veel van de technologieën die de laatste decennia zo in de belangstelling staan – en CRISPR valt ook in deze categorie – het gevolg zijn van zeer fundamenteel onderzoek. Het gaat meestal niet om een gerichte poging om iets uit te vinden, of om een technologie of een idee of een inzicht te ontwikkelen – vaak komen dit soort dingen tot stand dankzij onderzoekers die op ogenschijnlijk zeer verschillende terreinen van wetenschap werkzaam zijn en die door omstandigheden, en domweg door hun data heel grondig te analyseren, tot inzichten komen waaruit ofwel nieuwe technologieën ontstaan, ofwel een nieuw, fundamenteel begrip van de natuur. Ik wil dat graag benadrukken, omdat er in de Verenigde Staten, en ook elders op de wereld, veel druk wordt uitgeoefend op wetenschappers om zich meer te specialiseren, om zich te richten op een specifiek probleem: laten we kanker genezen, laten we een breinonderzoek opzetten om het bewustzijn te doorgronden, of iets in die geest. Ik wil niet zeggen dat dergelijke onderzoeken geen waarde zouden hebben, maar ik denk dat we niet te ver moeten afdwalen van het idee dat we, als we eerlijk zijn, nog te weinig afweten van onze natuurlijke wereld om te kunnen voorspellen uit welke hoek de volgende inzichten of technologieën afkomstig zullen zijn. Ik hoop dat onze nieuwe regering ondersteuning zal blijven bieden aan fundamenteel onderzoek dat wetenschappers en onderzoekers in de Verenigde Staten en de rest van de wereld in staat stelt een positieve impuls te geven aan de gezondheid van de mens.
Auteur: Elizabeth Lopatto
Vertaler: Nicolette Hoekmeijer
Jennifer Doudna ontving voor haar werk onder meer de Dr. H.P. Heinekenprijs voor Biochemie en de dr. Paul Janssen Award for Biomedical Research.
The Verge
Verenigde Staten | theverge.com
The Verge is een toonaangevende technologiewebsite die zich naar eigen zeggen ‘op het snijpunt tussen technologie, wetenschap, kunst en cultuur’ beweegt. Je vindt er naast nieuwsberichten en diepgravende reportages ook recensies van de nieuwste hightechproducten (tablets, smartphones en software), podcasts en veel videomateriaal. The Verge werd opgericht in 2011 en is in handen van de Amerikaanse mediagroep Vox Media.