Uit baanbrekend onderzoek blijkt dat onze botten complexe chemische conversaties voeren met andere delen van het lichaam. Ons skelet staat in contact met de nieren en de hersenen, vet- en spierweefsel, en zelfs met de darmflora.
Botten: ze houden ons overeind, beschermen onze organen, stellen ons in staat onze ledematen te bewegen, en voorkomen dat we in elkaar zakken als een vormeloze klomp vlees. Als we jong zijn, groeien ze met ons mee en is een op het speelplein opgelopen breuk vaak snel geheeld. Als we oud zijn, worden ze brozer, breken ze sneller bij een val en moeten ze soms zelfs door een prothese worden vervangen. Zou de rol van botten in ons lichaam zich tot deze dragende taken beperken, dan zouden ze al meer dan genoeg voor ons doen.
Maar ze doen nog veel meer. Onze botten zijn ook een handige opslagplaats voor calcium en fosfor: essentiële mineralen voor de werking van onze cellen en onze zenuwen. En de sponsachtige massa in hun kern, het beenmerg, produceert elke dag honderden miljarden bloedcellen (die zuurstof door ons lichaam vervoeren, infecties bestrijden en wonden dichten door het bloed te laten stollen) en andere cellen voor de aanmaak van kraakbeen en vet.
En zelfs daar blijft het niet bij. De afgelopen decennia hebben wetenschappers ontdekt dat onze botten complexe chemische conversaties voeren met andere delen van het lichaam, waaronder de nieren en de hersenen, vet- en spierweefsel, en zelfs de bacteriën in onze buik. Alsof je er ineens achter komt dat de dakspanten en muurstijlen in je huis praten met je broodrooster.
Signalen
De wetenschap onderzoekt nog op welke manieren de cellen in onze botten signalen geven aan andere organen en hoe ze de moleculaire signalen van elders in ons lichaam opvangen en daarop reageren. En men begint ook al na te denken over manieren om van deze intercellulaire communicatie gebruik te maken bij de ontwikkeling van nieuwe therapieën voor de bescherming of versteviging van botten. ‘Het is een heel nieuw onderzoeksgebied,’ zegt Laura McCabe, een fysioloog van de Michigan State University in East Lansing. De onderzoeksresultaten van de laatste jaren hebben wetenschappers er volgens haar van overtuigd dat bot veel dynamischer is dan we vroeger dachten. Of zoals een van haar studenten zei: ‘Been is geen steen.’
Bot is een uniek weefsel: het bevat niet alleen de cellen die de harde bindweefselmatrix bouwen waaraan ons skelet zijn kracht ontleent, maar ook de cellen die dit weer afbreken. Daardoor kunnen bij een kind in de groei de botten van vorm veranderen en kunnen onze botten zich ons hele leven bij een breuk zelf herstellen. De cellen die bot aanmaken noemen we osteoblasten, de afbraakploeg bestaat uit de zogeheten osteoclasten. Als het werk van deze twee celtypes niet in evenwicht is, leidt dat tot te veel (of te weinig) botvorming. Dat zie je bijvoorbeeld bij osteoporose, de veelvoorkomende aandoening van zwakke en broze botten die optreedt wanneer de vorming van nieuw bot achterblijft bij de afbraak van oud bot.
Naast osteoblasten en osteoclasten bevat botweefsel nog een derde soort cel: de osteocyten. Minstens negentig procent van alle botcellen zijn van dat type, en toch was er nauwelijks onderzoek naar gedaan toen de celbioloog Lynda Bonewald er twintig jaar geleden interesse voor opvatte. Van collega’s kreeg ze het advies om er haar tijd niet mee te verdoen, omdat de osteocyten waarschijnlijk alleen saaie functies in ons lichaam vervulden, zoals het aanvoelen van mechanische krachten om de vorming en afbraak van bot daarop af te stemmen. Of misschien zaten ze er vooral als vulling en voerden ze verder niet veel uit.
Botten reageren op de andere organen in het lichaam
Bonewald, inmiddels verbonden aan de Indiana University in Indianapolis, besloot er toch onderzoek naar te doen. En osteocyten blijken inderdaad de mechanische belasting van onze botten aan te voelen, zo is door haar en andere wetenschappers vastgesteld. Maar zoals ze zegt: ‘Ze doen nog zoveel meer.’ Zo heeft ze in de Annual Review of Physiology onlangs geschreven over het belang van osteocyten voor de nieren, de alvleesklier en de spieren.
Haar eerste bevinding over de manier waarop osteocyten met andere organen communiceren, gepubliceerd in 2006, was dat ze de groeifactor FGF23 aanmaken. Dat eiwit wordt met het bloed naar de nieren vervoerd. Als iemand te veel FGF23 aanmaakt, zoals het geval is bij lijders aan een erfelijke vorm van rachitis, geven de nieren te veel fosfor vrij aan de urine en ontstaat in het lichaam een tekort aan dat essentiële mineraal. Dat leidt tot verzwakte botten, zwakke of stijve spieren en gebitsproblemen.
Ongeveer in dezelfde periode dat Bonewald zich over osteocyten boog, begon de fysioloog Gérard Karsenty onderzoek te doen naar een mogelijk verband tussen botvorming en de energiehuishouding van het lichaam. Karsenty, nu verbonden aan de Columbia University in New York, vermoedde een verband omdat het afbreken en bijmaken van nieuw bot veel energie van het lichaam vergt.
In een onderzoek uit 2000 boog hij zich over de vraag of het hormoon leptine misschien de link is tussen deze twee biologische processen. Leptine wordt aangemaakt door vetcellen en staat vooral bekend als eetlustremmer. In de evolutie verschijnt het ongeveer rond dezelfde tijd als botweefsel. In proeven met muizen constateerde Karsenty dat leptine in de hersenen de vorming van nieuw bot afremt. Karsenty’s hypothese is dat de eerste gewervelde organismen in tijden van voedselschaarste met behulp van leptine zowel hun eetlust als de botgroei konden afremmen, om zo hun energie te sparen voor andere noodzakelijke functies.
Zijn onderzoekers vonden daar sterke aanwijzingen voor toen ze röntgenfoto’s maakten van de handen en polsgewrichten van kinderen die door een genetische afwijking geen vetcellen hebben en dus geen leptine aanmaken. Door radiologen die niet bekend waren met de leeftijd van de proefpersonen, werd die bij alle foto’s enkele maanden tot zelfs jaren te hoog ingeschat. Door het ontbreken van leptine was de botgroei sneller verlopen dan normaal en vertoonden hun botten eigenschappen die pasten bij oudere botten, zoals een hogere dichtheid.
‘Bot is misschien wel een orgaan dat de fysiologie van gevaar uitdrukt’
Dit was dus een voorbeeld van hoe botten reageren op de andere organen in het lichaam. Maar in 2007 poneerde Karsenty dat de botten ook invloed hebben op hoe het lichaam met energie omgaat. Hij zag dat muizen met een tekort aan het eiwit osteocalcine, dat wordt aangemaakt door botweefsel, ook een verstoorde bloedsuikerspiegel hadden. Vervolgens ontdekte hij dat osteocalcine door de aanmaak van bepaalde hormonen ook de vruchtbaarheid van mannen bevordert, dat het door de regulering van neurotransmitters in de hersenen een stimulerende werking heeft op het vermogen om nieuwe dingen te leren en te onthouden, en dat het bij lichamelijke inspanning de spierfunctie stimuleert. Deze en andere manieren waarop ons skelet met de rest van het lichaam communiceert beschreef hij in 2012 in de Annual Review of Physiology.
Het is een opzienbarend gevarieerde reeks functies voor één enkel molecuul, en Karsenty denkt dat ze allemaal te herleiden zijn tot een stressrespons die de eerste gewervelde dieren ontwikkelden om te kunnen overleven. ‘Bot is misschien wel een orgaan dat de fysiologie van gevaar uitdrukt,’ zegt hij. Volgens Karsenty hielpen de functies van osteocalcine die eerste gewervelden, zowel de mannelijke als vrouwelijke, om bij het zien van een natuurlijke vijand middels de aanmaak van testosteron het lichaam extra energie te geven en de spierfunctie te stimuleren. Zo konden ze wegrennen en vervolgens ook onthouden waar ze het gevaar waren tegengekomen, om die plek voortaan te mijden.
De medewerkers in zijn laboratorium voerden dit onderzoek uit met door Karsenty zelf genetisch gemodificeerde muizen die geen osteocalcine aanmaken, en in diverse laboratoria heeft men zijn bevindingen op verschillende wijzen kunnen herhalen. Maar in laboratoria in de VS en Japan waar ze werkten met andere muizenstammen die geen osteocalcine aanmaken, zagen ze niet dezelfde brede effecten op de vruchtbaarheid, de bloedsuikerwaarden en de spiermassa. Voor die verschillen is nog geen afdoende verklaring gevonden, en de hypothese van de angstrespons is dan ook nog enigszins omstreden. Maar of osteocalcine nu wel of niet zo’n grote rol in de evolutie van gewervelden heeft gespeeld als Karsenty denkt, deze studies hebben andere wetenschappers wel aangemoedigd om onderzoek te doen naar allerlei andere manieren waarop onze botten in gesprek zijn met de rest van ons lichaam.
Dat er tussen bot- en spierweefsel sprake is van een fysieke wisselwerking, was allang bekend. Spieren hechten zich aan botten, en als die spieren groter en sterker worden, reageren de botten op de grotere kracht die erop wordt uitgeoefend door zelf ook groter en steviger te worden. Zo past botweefsel zich aan de fysieke behoeften van een dier aan, zodat bot en spieren goed op elkaar zijn afgestemd en efficiënt blijven samenwerken. Maar er blijkt ook sprake te zijn van communicatie tussen bot en spier op het niveau van chemische stoffen. De cellen van skeletspieren maken bijvoorbeeld het eiwit myostatine aan, dat voorkomt dat de spieren te groot worden. En zowel uit proeven met knaagdieren als uit observaties bij mensen blijkt dat myostatine ook de botmassa in toom houdt.
Irisine
Bij fysieke inspanning maken spieren ook ß-amino-isoboterzuur (BAIBA) aan, dat de vet- en insulinerespons op het hogere energieverbruik reguleert. Bonewald zag dat BAIBA de osteocyten beschermt tegen de zogenaamde reactieve zuurstofcomponenten, een schadelijk nevenproduct van het celmetabolisme. Bij jonge muizen die zich niet konden bewegen, wat normaal gesproken resulteert in atrofie van het bot- en spierweefsel, bleek toediening van extra BAIBA ervoor te zorgen dat hun bot- en spierweefsel gezond bleef. En uit onderzoek van Bonewald en anderen bleek dat irisine, een ander hormoon dat wordt aangemaakt bij lichamelijke inspanning, bij osteocyten op kweek de overleving bevordert en bij levende dieren de botvorming stimuleert.
En het is niet alleen eenrichtingsverkeer. De osteocyten op hun beurt maken prostaglandine E2 aan, dat de spiergroei bevordert. En ze verhogen de aanmaak van deze moleculaire boodschapper als ze merken dat de spieren bij inspanning harder aan de botten trekken.
Het menselijk lichaam bevat ongeveer evenveel bacteriële als menselijke cellen, en de biljoenen bacteriën en andere micro-organismen in ons darmstelsel – samen het microbioom genoemd – fungeren bijna als een extra orgaan. Ze helpen ons bij het verteren van voedsel en de bestrijding van verkeerde bacteriën – en ze praten met de andere organen, waaronder onze botten.
Naar wat we tot nu toe van dat gesprek tussen bot en microbioom weten, lijkt dat wel eenrichtingsverkeer: niemand heeft nog kunnen constateren dat botten ook boodschappen terugzenden naar de bacteriën, zegt Christopher Hernandez, een expert in biomechanica aan de Cornell University in Ithaca, New York. Maar het skelet krijgt een hoop nuttige informatie uit onze darmen, aldus McCabe. Stel bijvoorbeeld dat je met een flinke voedselvergiftiging kampt: dan is het in je lijf alle hens aan dek om die infectie te bestrijden. ‘Dan is het even geen goed moment om aan de botvorming te werken,’ zegt McCabe.
De eerste aanwijzingen voor een verband tussen bot en microbioom dienden zich in 2012 aan in een onderzoek met muizen die in een steriele omgeving waren opgekweekt en dus nooit in aanraking waren gekomen met bacteriën. Deze muizen hadden minder osteoclasten en dus een grotere botmassa. Kregen ze een normale dosis darmbacteriën toegediend, dan bereikte hun botmassa binnen de kortste keren een normaal niveau. Maar de effecten op lange termijn waren anders. De bacteriën gaven zogenaamde vetzuren met een korte keten vrij, die in de lever en het vetweefsel extra aanmaak stimuleren van de groeifactor IGF-1, en dat bevorderde de botgroei.
De darmbacteriën bleken ook nog een ander signaal te temperen dat de vorming van bot beïnvloedt: het parathormoon (PTH), aangemaakt door de bijschildklieren onder in de hals. PTH reguleert zowel de aanmaak als de afbraak van botten. Maar PTH kan de botgroei alleen bevorderen als de darmen van een muis vol bacteriën zitten. De bacteriën maken namelijk boterzuur aan, een verzadigd vetzuur met een korte keten dat deze specifieke communicatie bevordert. (De FGF23 die osteocyten aanmaken beïnvloedt trouwens ook de bijschildklieren, die onder invloed daarvan minder PTH afscheiden).
‘Tjonge, wat waren wij verrast toen we zagen dat het invloed had op ons bot’
Er zijn de laatste jaren al veel ontdekkingen gedaan over de belangrijke rol die het microbioom van het darmstelsel in ons lichaam speelt, maar dat het ook invloed zou hebben op ons skelet lag nog niet zo voor de hand, zegt Bonewald: ‘Tjonge, wat waren wij verrast toen we zagen dat het invloed had op ons bot.’ Inmiddels staat wel vast dat er veel complexe communicatie plaatsvindt tussen botweefsel en darmbacteriën, en de wetenschap is nog maar net begonnen met het uitvorsen van de complexiteit van die wisselwerking en de betekenis die het kan hebben voor onze gezondheid, zegt McCabe.
Het spannendste van dit berichtenverkeer tussen onze organen is volgens haar dat het ideeën oplevert voor nieuwe manieren om botten te helpen met medicijnen die werkzaam zijn in andere delen van het lichaam. ‘We kunnen nu gaan nadenken over nog creatievere behandelingen,’ zegt ze. De Centers for Disease Control and Prevention [het Amerikaanse RIVM, red.] schatten dat bijna 13 procent van de vijftigplussers in de Verenigde Staten aan osteoporose lijdt. Er zijn zowel medicijnen voor het afremmen van de botafbraak als voor het versnellen van de botvorming, maar die kunnen bijwerkingen hebben en worden lang niet zo vaak gebruikt als mogelijk zou zijn, zegt Sundeep Khosla, een endocrinoloog van de Mayo Clinic in Rochester, Minnesota. Daarom is er volgens hem behoefte aan nieuwe methoden.
Een goede plek om te beginnen zijn de darmen. Probiotica en andere voedingsmiddelen met gekweekte bacteriën, zoals de gefermenteerde zuiveldrank kefir, kunnen helpen bij de opbouw van een gezond microbioom. Zo stelde de onderzoeksgroep van McCabe vast dat een van die bacteriën, Lactobacillus reuteri, muizen beschermt tegen de botontkalking die normaal gesproken het gevolg is van een behandeling met antibiotica. Een andere groep onderzoekers probeerde een combinatie van drie soorten Lactobacillus uit bij vrouwen na de menopauze, de bevolkingsgroep die het meest vatbaar is voor osteoporose. Bij de proefpersonen die het middel kregen toegediend deed zich geen bontontkalking voor, en bij de controlegroep die een placebo kreeg wel.
Hernandez doet onderzoek naar een andere behandeling om de weerbaarheid van de botten te vergroten, zonder botmassa toe te voegen of botafbraak te voorkomen. Dit onderzoek komt voort uit een reeks proeven waarbij hij met behulp van antibiotica het microbioom in de darmen van muizen verstoorde, zonder het compleet te elimineren. Hij verwachtte dat de muizen botmassa zouden verliezen, maar dat bleek tot zijn verrassing niet het geval. ‘Het had geen effect op de dichtheid of de grootte van de botten,’ zegt hij, ‘maar wel op de stevigheid ervan.’ De botten van muizen die antibiotica kregen toegediend werden zwak en broos.
Vitamine K
Nader onderzoek wees uit dat de darmbacteriën van deze muizen minder vitamine K aanmaakten dan ze normaal gesproken doen, zodat er minder van deze vitamine in de dikke darm, de lever en de nieren zat. Als gevolg daarvan kregen de mineralen bij hun kristallisering in het bot een iets andere vorm. Hernandez onderzoekt nu of het voor de kristalvorming in bot uitmaakt of de vitamine K afkomstig is uit darmbacteriën of uit voedingsmiddelen zoals bladgroente. Als mensen de bacteriële versie nodig hebben, zou de toediening van probiotica of zelfs fecestransplantatie soelaas kunnen bieden, denkt hij.
Ondertussen heeft het werk van Karsenty weer een heel andere strategie opgeleverd. Zoals hij al vroeg constateerde, heeft het door vetweefsel aangemaakte leptine via de hersenen een remmende werking op de botvorming. Onder invloed van de leptine geven de hersenen een signaal af dat de bèta-adrenerge receptoren van de botcellen activeert, waardoor de botvormende osteoblasten stilgelegd en de botafbrekende osteoclasten gestimuleerd worden. Diezelfde bèta-adrenerge receptoren bevinden zich ook elders in het lichaam, onder meer in het hart, en voor een lagere bloeddruk slikken mensen doorgaans medicijnen die de werking van deze receptoren blokkeren. Om te onderzoeken of deze bètablokkers ook helpen tegen osteoporose heeft Khosla er een aantal getest bij honderdvijfenvijftig vrouwen na de menopauze. Twee bètablokkers leken inderdaad bij te dragen aan steviger botten. Hij voert nu een groter onderzoek uit met vierhonderdtwintig vrouwen, waarvan de helft twee jaar lang de bètablokker atenolol krijgt en de andere helft een placebo. In die periode meet hij bij hen de veranderingen in botdichtheid in de heup en de onderste ruggenwervels.
Het is nu in ieder geval al duidelijk dat ons skelet meer is dan alleen een mechanische stut
En Khosla heeft nog een ander idee, op basis van het feit dat zich in botten bij het ouder worden steeds meer oudere osteocyten ophopen die ontstekingen veroorzaken. Die ontstekingen kunnen op hun beurt de balans tussen de constante afbraak en de vorming van nieuw bot verstoren en zo tot botontkalking leiden. Senolytica zijn geneesmiddelen die ervoor zorgen dat deze oude cellen afsterven, en Khosla heeft met diverse collega’s in de Annual Review of Pharmacology and Toxicology onlangs een overzicht gepubliceerd van wat hiermee allemaal mogelijk is. Uit onderzoek bij oudere muizen bleek dit geneesmiddel bijvoorbeeld de massa en stevigheid van de botten te hebben vergroot. Khosla is nog bezig met een ander onderzoek waarin bij honderdtwintig vrouwen van zeventig jaar en ouder wordt gekeken of senolytica de botgroei kunnen stimuleren of de botafbraak kunnen minimaliseren.
De wetenschap heeft nog veel te ontdekken over de conversatie van botten met de rest van ons lichaam. Mettertijd kan dat onderzoek nieuwe behandelingen opleveren om niet alleen het skelet zelf, maar ook de andere deelnemers aan die conversatie sterk en gezond te houden. Het is nu in ieder geval al duidelijk dat ons skelet meer is dan alleen een mechanische stut. De botten blijven zich continu vormen naar de behoeften van ons lichaam en staan voortdurend in contact met andere lichaamsdelen. Botweefsel is een zeer actief en invloedrijk onderdeel van ons lichaam, dat achter de schermen een rol speelt in de meest alledaagse taken van ons lijf. Dus als je weer eens een bakje yoghurt eet, gaat sporten of gewoon je blaas gaat legen, denk dan even aan je botten en wees blij dat ze reageren op de signalen van je darmflora, praten met je spieren en voorkomen dat je zomaar je voorraad fosfor door de wc spoelt.
