Tag: ouderdom

Sinds de ontdekking van de ziekte van Alzheimer hebben patiënten en hun naasten de ene na de andere ‘hartverscheurende teleurstelling’ moeten verwerken. Maar de raadselachtige hersenscan van een Colombiaanse vrouw enkele jaren geleden, zorgde voor nieuwe inzichten en biedt voorzichtige hoop op een remedie.

Met illustraties van Azul Ehrenberg.

Dr. Eric Reiman kan de identiteit niet onthullen van de 73-jarige vrouw uit een primitief Colombiaans bergdorpje in de omgeving van Medellin die een paar jaar geleden landde op de luchthaven van Boston voor een aantal onderzoeken bij de Harvard Medical School. Wel wil hij dit kwijt: haar ontdekking kan een opzienbarende doorbraak betekenen in een bijna drie decennia durend onderzoek naar Colombianen die zijn behept met een gen dat rond hun vijftigste volledige alzheimer veroorzaakt.

Wat de vrouw bijzonder maakte was niet alleen wat de artsen ontdekten toen ze haar hersenen voor de eerste keer scanden om de opbouw te meten van bèta-amyloïd, de kleverige plaques die er al lange tijd van werden verdacht een sleutelrol te spelen in de verwoestende cognitieve achteruitgang bij een vergevorderd stadium van alzheimer. Ze had de hoogste niveaus die ooit waren waargenomen. Wat de vrouw echt bijzonder maakte was dat ze, ondanks die plaques, bijna normaal leek voor haar leeftijd.

‘Niemand liep een hoger risico om alzheimer te krijgen dan zij,’ zegt Reiman, neurowetenschapper bij het Banner Alzheimer’s Institute in Phoenix, Arizona, die het uit zesduizend mensen bestaande Colombiaanse familiecohort waartoe de vrouw behoort al drie decennia bestudeert. ‘Maar haar milde cognitieve beperking is dertig jaar later ingetreden dan gebruikelijk is bij haar familie. En ze is nog steeds niet dement.’

De slopende hersenziekte is veel complexer en heterogener dan eerder werd aangenomen

Het geval van de Colombiaanse vrouw is een krachtig bewijs van zowel de hoopvolle vooruitzichten als de enorme frustratie die gepaard gaan met het zoeken naar medicijnen om de ziekte van Alzheimer te behandelen. De farmaceutische industrie heeft daar in twee decennia zeshonderd miljard dollar in geïnvesteerd, waarbij men zich vrijwel uitsluitend heeft gericht op het op een veilige manier reduceren of voorkomen van de opbouw van dodelijke plaques die een van de belangrijkste kenmerken van de ziekte vormen.

Het aanvallen van de plaque is precies de bedoeling van het nieuwe alzheimermedicijn Aducanumab van de Amerikaanse farmaceut Biogen, dat tijdens twee afzonderlijke klinische proeven is getest. De eerste resultaten werden onlangs door hoge functionarissen van de Amerikaanse Food and Drug Administration [FDA], dat de ontwikkeling van het medicijn heeft gesteund, ‘bijzonder overtuigend’ genoemd. Maar deze bevinding werd begin november tegengesproken door een panel van onafhankelijke deskundigen dat op verzoek van het FDA de onderzoeksresultaten analyseerde.

Zij spraken van conflicterende data – één onderzoek toonde een licht therapeutisch effect, een ander geen enkel – en van een gebrek aan werkzaamheid. ‘Het totaal aan data lijkt onvoldoende bewijs te leveren voor de effectiviteit van het middel,’ meldde een FDA-statisticus in een rapport. FDA-adviseur dr. David Knopman van de academische ziekenhuisketen Mayo Clinic drong aan op een nieuwe klinische proef.

‘Hoezeer men ook hoopt dat Aducanumab alzheimerpatiënten zal helpen,’ schreef hij in een rapport, ‘uit onderzoeksresultaten blijkt dat het middel in geen enkel geval verbetering biedt, in sommige gevallen zelfs schadelijk is en een enorme aanslag betekent op de beschikbare middelen.’

Hernieuwd optimisme

Ook al zou het FDA het oordeel van zijn eigen deskundigen naast zich neerleggen en Aducanumab deze maand goedkeuren, dan nog is het onwaarschijnlijk dat het middel alzheimer zal kunnen voorkomen door de opeenhoping van plaque in de hersenen tegen te gaan. Biogens Aducanumab is een uitvloeisel van een theorie die de ‘amyloïd-cascadehypothese’ wordt genoemd en die ervan uitgaat dat bèta-amyloïdplaques de eerste stap zijn in het proces dat tot het massaal afsterven van cellen en de daarmee gepaard gaande geheugen- en denkproblemen leidt dat alzheimer zo’n verschrikkelijke ziekte maakt. Maar die theorie boet al jaren aan geloofwaardigheid in, zoals het geval van de Colombiaanse vrouw onderschrijft.

De Colombiaanse vrouw is alleen maar het nieuwste bewijsstuk dat de oorzaken van de slopende hersenziekte veel complexer en heterogener zijn dan eerder werd aangenomen. (Ondanks een hersenscan die meer bèta-amyloïdplaqueafzetting aan het licht bracht dan veel van haar artsen ooit hadden gezien, waren haar cognitieve vermogens slechts in lichte mate aangetast.) Dit is de reden dat, hoewel de lijst mislukte behandelingen blijft toenemen, veel deskundigen de toekomst met hernieuwd optimisme tegemoetzien. Zij denken dat er de komende jaren mogelijke behandelingen kunnen voortvloeien uit geheel nieuwe – en in sommige gevallen veronachtzaamde – benaderingen waarbij bèta-amyloïdplaquevorming in sommige gevallen geen enkele rol speelt.

Deze hoop wordt gevoed door een explosie van technologische innovaties op het gebied van gensequentie, data-analyse en moleculaire biologie, die wetenschappers in staat stelt de voortgang van de ziekte eerder en veel gedetailleerder te bestuderen dan eerder het geval was.

De hoop wordt ook gevoed door geld: de Amerikaanse National Institutes of Health [NIH] besteedden in 2020 2,8 miljard dollar (ca. 2,4 miljard euro) aan alzheimeronderzoek, zes keer zoveel als in 2011 toen het Amerikaanse Congres wetgeving aannam die de NIH in staat moest stellen een agressief en gecoördineerd plan te ontwikkelen om alzheimer tegen 2025 te voorkomen en effectief te behandelen.

In 2050 zal het aantal Amerikanen dat aan de ziekte lijdt verdubbelen tot veertien miljoen

Die ambitie wijst op een toenemende urgentie bij een ouder wordende populatie, artsen en de Amerikaanse gezondheidszorg. In 2050 zal het aantal Amerikanen dat aan de ziekte lijdt verdubbelen tot veertien miljoen en zullen de zorg- en behandelingskosten volgens sommige schattingen meer dan twee biljoen dollar bedragen, tien procent van het huidige Amerikaanse bnp. Wetenschappers proberen deze tikkende demografische tijdbom in allerijl onklaar te maken.

Hoewel de deadline van 2025 vermoedelijk niet zal worden gehaald, hebben de bevindingen van de afgelopen jaren onderzoekers een veel gedetailleerder en genuanceerder inzicht in de ziekte opgeleverd. Daardoor neemt de hoop toe dat we, ondanks de tegenvaller van Aducanumab, eindelijk meer kans maken alzheimer de kop in te drukken.

‘Ik ben mezelf kwijt’

Van begin af aan was er goede reden om te denken dat de dikke plaques die met de zieke gepaard gaan ook de oorzaak ervan waren. In 1901 werd een vijftigjarige vrouw genaamd Auguste Dieter aan de zorg van dr. Alois Alzheimer van het psychiatrisch ziekenhuis van Frankfurt toevertrouwd met een onverklaarbare reeks symptomen, waaronder geheugenverlies, desoriëntatie, hallucinaties, afasie en waanideeën. ‘Ik ben mezelf kwijt,’ klaagde ze volgens Alzheimers nauwgezette aantekeningen kort voordat ze in 1906 overleed.

Tijdens een autopsie ontdekte Alzheimer de opbouw van donkere plaqueklonters, gevormd door eiwitfragmenten die bekendstaan als bèta-amyloïd, samen met de twee andere symptomen die nu als de belangrijkste fysieke kenmerken worden beschouwd van de ziekte die zijn naam draagt: de kluwens van draderige eiwitmoleculen, ‘tau’ genaamd, waardoor de ruimte tussen hersencellen verstopt raakt en de normale celfunctie wordt verstoord, en grootschalige hersenatrofie als gevolg van het afsterven van de grijze stof die we gebruiken om te denken, voelen en leven.

Toch zou het moderne alzheimeronderzoek nog decennia op zich laten wachten, totdat Robert Katzman, een vooraanstaand neuroloog van de Universiteit van Californië, een artikel schreef waarin hij betoogde dat de obscure toestand die ‘de ziekte van Alzheimer’ werd genoemd – een term die voordien alleen werd gebruikt voor mensen die voor hun vijfenzestigste dement werden – in feite de belangrijkste oorzaak was van wat toen uitsluitend bekendstond als seniliteit.

Volgens die maatstaf, betoogde Katzman, was de ziekte van Alzheimer de vierde of vijfde doodsoorzaak in de Verenigde Staten, en daarmee een op grote schaal miskende aanslag op de volksgezondheid. In de jaren die volgden begonnen de eerste belangengroepen van patiënten zich te roeren en ging het pas opgerichte National Institute of Aging geld in onderzoek steken.

Daarna kwam de ontdekking en bestudering van families zoals die in het bergdorpje in de omgeving van Medellin, die dragers waren van zeldzame mutaties waardoor ze al veel eerder symptomen van volledige alzheimer ontwikkelden dan elders. Met gebruikmaking van het op dat moment beschikbare genetische gereedschap concentreerden onderzoekers zich gedurende de jaren negentig van de vorige eeuw op specifieke mutaties die alleen leken voor te komen bij familieleden die al in een vroeg stadium alzheimer hadden ontwikkeld, mutaties die volledig ontbraken bij naaste verwanten die voor de ziekte gespaard bleven. Vrijwel alle genotypes leken direct in verband te kunnen worden gebracht met de vorming van de bèta-amyloïdplaques in de hersenen.

Amyloïdhypothese

Deze ontdekkingen vormden een van de belangrijkste aanwijzingen voor de amyloïdhypothese, die aan het begin van deze eeuw toonaangevend was geworden als verklaring voor het hoe en waarom van de progressie van alzheimer. En met de komst van de hersenscantechnologie die clinici voor de eerste keer in staat stelde de plaques in de hersenen van levende mensen te meten, leek het plotseling mogelijk deze accumulatie in realtime te volgen.

De implicaties waren duidelijk: als wetenschappers een geneesmiddel konden ontwikkelen dat in staat was de accumulatie van plaque tegen te gaan, zouden we de progressie van alzheimer, en van de hartverscheurende cognitieve aftakeling die daarmee gepaard gaat, al in een vroeg stadium kunnen stuiten.

‘Ik studeerde toen nog, en het waren bedwelmende tijden,’ herinnert Scott Small zich, een neuroloog die het alzheimeronderzoek leidt aan de Columbia University in New York. ‘We dachten dat we het helemaal hadden uitgevogeld.’

De werkelijkheid bleek helaas weerbarstiger. Tussen 1998 en 2017 zijn er 146 vergeefse pogingen gedaan om medicijnen te ontwikkelen voor het behandelen en zo mogelijk voorkomen van alzheimer, waarvan de overgrote meerderheid was gebaseerd op de amyloïdhypothese. (De laatste alzheimermedicatie die door het FDA is goedgekeurd is Namenda uit 2003, een middel dat de cognitieve prestaties tijdelijk probeert te stimuleren door het stimuleren van de chemische boodschappers in de hersenen die neurotransmitters worden genoemd.)

Met een ander middel waarvan men hoge verwachtingen had, Semagacestat, werd gestopt nadat enkele proefpersonen huidkanker kregen en hun cognitie afnam

De lijst teleurstellende medicijnen die beloofden de progressie van de ziekte te voorkomen of te vertragen is lang. Zo was er Bapineuzumab van Pfizer en Johnson & Johnson, een monoklonaal antilichaam dat was ontworpen om bèta-amyloïd te binden. In 2012 verklaarde de grootste investeerder in de Harvard-studie naar het middel dat proeven bij 1100 patiënten met lichte tot matige symptomen van de ziekte ‘geen enkel bewijs hadden opgeleverd van enig klinisch resultaat van de behandeling, cognitief noch functioneel’. Met een ander middel waarvan men hoge verwachtingen had, Semagacestat, werd gestopt nadat enkele proefpersonen huidkanker hadden gekregen en hun cognitie afnam. Solanezumab uit 2016, ontwikkeld door Eli Lilly & Co, ‘verbeterde in generlei opzicht de cognitie’ van de 2129 patiënten met lichte alzheimer die het middel gedurende meer dan een jaar probeerden.

De laatste hoop was gevestigd op Aducanumab, waarvan de goedkeuring met zoveel horten en stoten verloopt dat het typerend is voor de tergende ambiguïteit die op dit moment heerst. Het door Biogen and Eisai ontwikkelde middel haalde in 2016 het omslag van het blad Nature, nadat onderzoekers hadden verklaard dat het de cognitieve aftakeling had vertraagd en de plaque had gereduceerd in de hersenen van een kleine groep proefpersonen.

In 2018 gingen in klinieken overal op de wereld massale fase 3-proeven van start, die tot 2021 hadden moeten duren. In maart 2019 maakte Biogen echter bekend dat een eerste resultatenonderzoek, een zogeheten futiliteitsanalyse, uitwees dat het middel niet naar behoren werkte bij de ruim drieduizend vroege alzheimerpatiënten die hoopvol deelnamen aan de studie. Het onderzoek werd twee jaar te vroeg gestaakt en als een mislukking bestempeld.

‘Dat was een ongelooflijk pijnlijke tijd voor alle betrokkenen, zowel het vakgebied als de patiënten en hun familie,’ zegt Reiman, die het onderzoek in twee instellingen leidde. ‘De bedrijfstak maakte zich zorgen – waarom investeren in de ziekte van Alzheimer? – en liet het in sommige gevallen afweten. Het was hartverscheurend.’

Vergist

Maar daarmee was het verhaal nog niet afgelopen. Zeven maanden na het staken van de proef nam Biogen and Esai een ongebruikelijke stap door te verklaren dat ze zich hadden vergist. Het middel, zeiden ze, leek toch effectief. Tijdens een drukbezocht congres in december 2019 legden vertegenwoordigers van het bedrijf uit dat de futiliteitsanalyse maar naar de helft van de patiënten had gekeken. Na een tweede blik op de data hadden ze geconstateerd dat de cognitieve baten langer uitbleven dan verwacht maar zich waren gaan manifesteren tegen de tijd dat de proef werd gestaakt. Het bedrijf kondigde aan in maart een nieuwe open-labelstudie te starten en goedkeuring van het middel aan te vragen bij het FDA.

De bekendmaking werd met immense opluchting en voorzichtig optimisme begroet door Reiman en zijn collega’s. Na het congres waren de meesten het erover eens dat er meer data nodig was om hen ervan te overtuigen dat het geneesmiddel werkelijk effectief is. Afgelopen augustus maakte het FDA bekend het middel aan een ‘prioriteitstoets’ te zullen onderwerpen en niet later dan 7 maart 2021 een beslissing te nemen. Als het werd goedgekeurd, zou het de eerste nieuwe behandeling in achttien jaar zijn.

Toen kwam het conflict in november 2020. Aan het begin van die maand plaatste het FDA documenten op zijn website die suggereerden dat veel klinische onderzoekers van het agentschap, onder wie de directeur van de afdeling neurowetenschap, achter goedkeuring van het middel stonden. Deze verklaring kwam maar een paar dagen voor het belangrijke oordeel van een door het FDA ingestelde adviesraad van vooraanstaande deskundigen; de koers van het aandeel Biogen steeg met meer dan veertig procent.

Maar toen de adviesraad bijeenkwam, beschuldigden de leden de staf van het agentschap van vooringenomenheid en velden een unaniem zij het niet-bindend vonnis: het bewijs was onvoldoende overtuigend om goedkeuring aan te bevelen. Door deze verklaring werd alle hoop de grond in geboord en kelderde het aandeel Biogen weer.

Volgens velen benadrukte deze bipolaire opeenvolging van gebeurtenissen alleen maar hoe dwaas het was op een behandeling te blijven mikken op grond van één enkele hypothese. Sommigen, zoals Scott Small van Colombia University, hadden zich al als critici ontpopt.

‘Het basisidee van de amyloïdhypothese,’ zegt hij, ‘was destijds juist. Maar als we vandaag de dag wakker zouden worden met alle informatie die we de afgelopen vijfentwintig jaar hebben verzameld, denk ik eerlijk gezegd niet dat iemand nog met een amyloïd-cascadehypothese op de proppen zou komen. Je slaat nooit een homerun als je niet op het veld staat. Maar tot nu toe stonden we op het verkeerde veld. Nu staan we op het goede. Die homerun komt er wel. Voor mijn patiënten hoop ik alleen dat hij niet te lang op zich laat wachten.’ 

Een nieuwe golf van studies

Veel onderzoekers zijn het erover eens dat er een veelbelovend nieuw tijdperk in het alzheimeronderzoek is aangebroken, een tijdperk dat benadrukt dat er duizend bloemen moeten mogen bloeien in de onderzoekslaboratoria waar wetenschappers op zoek zijn naar een remedie.

‘We geven de amyloïdbenadering niet op maar de veelheid aan doelen die we nu kunnen identificeren zorgt voor veel opwinding,’ zegt Richard J. Hodes die leiding geeft aan het ouderenprogramma van de NIH. ‘We zien een nieuwe golf van studies op ons afkomen.’

Hodes merkt op dat van de 46 medicijnproeven die zijn programma dit jaar steunt, 30 zich op andere doelen richten dan amyloïd. Dit is waarschijnlijk alleen nog maar het begin. In de tijd dat de nu gebruikte bèta-amyloïdmedicijnen werden ontwikkeld, zegt hij, waren er nog maar vier genen geïdentificeerd die een belangrijke rol spelen bij de ziekte van Alzheimer.

De afgelopen jaren heeft het ouderenprogramma van de NIH onderzoekers gefinancierd om data uit duizenden hersenen te verzamelen en specifieke genetische sequenties te isoleren die verband met de ziekte lijken te houden, of met de bescherming daartegen. Alleen al in 2018 is er een dertigtal nieuwe sequenties ontdekt, een aantal dat volgens Hodes hoger is dan in enig voorgaand jaar en nog exponentieel stijgt. De lijst schijnbaar relevante genetische sequenties is de vijfhonderd al gepasseerd. Onderzoeksgroepen hebben dit aantal gereduceerd tot een lijst van meer dan vijftig die tot de ontwikkeling van nieuwe medicijnen belooft te leiden.

‘Dat is een belangrijk beginpunt voor wat hierna komt,’ legt Hodes uit. ‘Wanneer we weten door welke genen het risico op alzheimer toeneemt, kunnen we begrijpen wat die genen precies doen, wat voor eiwitten ze aanmaken, wat voor boodschapper-RNA eruit voortkomt. En nu ook de bio-informatica in opkomst is, kunnen we al die informatie samenbrengen en zien in hoeverre nieuwe moleculaire interacties in de hersenen van alzheimerpatiënten verschillen van die bij mensen zonder alzheimer.’

Daaronder valt ook de oudere Colombiaanse vrouw wier opmerkelijke helderheid van geest – ondanks hersenen vol bèta-amyloïdplaque – zoveel indruk op Reiman maakte. Vorige winter maakten Reiman en zijn collega’s bekend dat ze de oorzaak van haar onverwachte geestelijke veerkracht hadden kunnen herleiden tot een genotype dat maar ‘één op de miljoen keer’ voorkomt, een genotype dat in een belangrijk nieuw instrument zou kunnen voorzien om de ziekte te bestrijden als de effecten ervan met een geneesmiddel kunnen worden nagebootst.

De beschermende genetische mutatie illustreert het soort inzicht dat enkele jaren geleden nog onmogelijk zou zijn geweest. De oudere vrouw werd ontdekt tijdens een routinescreening, waarbij hersenscantechnologie werd gebruikt die het afgelopen decennium is verfijnd en die onderzoekers in staat stelt de amyloïdopbouw in levende hersenen te meten. Daarna gebruikten Reiman en zijn medewerkers gensequentietechnologie en krachtige computers om haar DNA te vergelijken met dat van anderen in haar familiecohort die wel door de ziekte getroffen waren. Ze concentreerden zich al snel op unieke veranderingen in haar genetische sequentie waarvan al werd vermoed dat ze een rol spelen in het functioneren van de hersenen.

Door zijn werk is Gage tot de overtuiging gekomen dat alzheimer niet gewoon maar één ziekte is, maar vele tegelijk

De meest waarschijnlijke mutatie lijkt van invloed op het vermogen van twee belangrijke eiwitten om zich te binden, een binding die cruciaal lijkt voor de progressie van de dodelijke neurale cascade die gewoonlijk in taukluwens en celafsterving resulteert. Reiman en zijn collega’s demonstreerden dat ze dit effect in het lab konden nabootsen met behulp van kleine molecuulmedicijnen die uit antilichamen bestaan, waardoor de binding op soortgelijke wijze wordt beïnvloed.

In een volgende fase moet worden aangetoond dat het de bloed-hersenbarrière kan passeren om zijn magische werking bij echte patiënten te effectueren. ‘Op grond van één enkel casusrapport hebben we een antilichaam ontwikkeld dat een remedie zou kunnen worden als we het in de hersenen weten te krijgen,’ zegt Reiman.

Middelen die de mutatie nabootsen die bij de Colombiaanse vrouw is aangetroffen zouden een ingrijpender effect kunnen hebben op het behandelen en, in het bijzonder, het voorkomen van de ziekte van Alzheimer. Net als iedere andere benadering die een beter inzicht geeft in de manier waarop verschillende genetische profielen een rol spelen in de ontwikkeling van de ziekte.

‘Of amyloïd nu een rol speelt of niet, en ik blijf wat dat betreft een agnost, we zijn het er allemaal over eens dat we een gevarieerder portfolio van behandelingen nodig hebben, en dat er misschien wel veel verschillende manieren zijn waarop je uiteindelijk alzheimer kunt ontwikkelen,’ zegt Reiman.

Een periode van heronderzoek

Gensequentietechnologie en bio-informatica zijn maar twee van de nieuwe instrumenten die wetenschappers in staat stellen nieuwe terreinen te verkennen. In een laboratorium met uitzicht op de Stille Oceaan in het Californische La Jolla transformeert Fred ‘Rusty’ Gage, directeur van het Salk Institute, huidcellen van alzheimerpatiënten tot stamcellen, ongedifferentieerde of deels gedifferentieerde cellen die tot specifieke celtypen kunnen worden getransformeerd.

In dit geval maakt Gage in petrischalen babyneuronen van de stamcellen. De volgende stap is het nauwkeurig volgen van hun degeneratie tijdens het rijpingsproces, in de hoop precies te begrijpen wat er misgaat wanneer hersencellen vatbaar worden voor alzheimer en hoe mutaties die uniek zijn voor individuele patiënten de normale celfunctie kunnen verstoren. Gage werd getroffen door het enorme aantal verschillende manieren waarop hij van verschillende patiënten afkomstige neuronen zag aftakelen.

Door zijn werk is Gage tot de overtuiging gekomen dat alzheimer niet gewoon maar één ziekte is, maar vele tegelijk, stuk voor stuk veroorzaakt door het bezwijken van een of meer van de ontelbare celsystemen die cruciaal zijn voor het onderhoud en de gezondheid van de neuronen via welke wij denken. Genetische fouten kunnen de aftakeling van deze celsystemen versnellen, maar de belangrijkste oorzaak ervan is veel universeler en onontkoombaarder: het meedogenloos verstrijken van de tijd.

‘We zijn in deze periode onze onderliggende principes over de ziekte van Alzheimer aan het heronderzoeken,’ zegt Gage. ‘Het grootste risico op alzheimer is leeftijd, en we weten eigenlijk niet goed wat ouder worden impliceert. Je krijgt geen alzheimer op je elfde. Dus is er momenteel veel belangstelling voor het opstellen van modellen waarin je de ziekte bijvoorbeeld via deze mutaties kunt bekijken, maar je moet ouder worden eraan toevoegen en begrijpen wat dat inhoudt.’

Over het algemeen gesproken zijn er acht verschillende dingen die tijdens het verouderingsproces lijken te kunnen misgaan in de cellen, en elk daarvan kan volgens Gage een katalysator zijn voor het systemische verval dat optreedt in de hersenen van mensen met alzheimer.

Naarmate we ouder worden verliezen de mitochondria, de energiecentrales van de cel, het vermogen om effectief de brandstof te verwerken die nodig is om celprocessen van energie te voorzien. De vuilnisophaaldienst van de cel begint te vertragen, wat ertoe leidt dat zombiecellen, verkeerd gevouwen eiwitten en ander celafval zich ophopen in de cel. Ondertussen stopt het kwaliteitscontroleteam van de cel – enzymen die fouten in het DNA ontdekken en repareren – met werken, zodat de kans op chaos nog toeneemt. De cellen worden ongezond en scheiden signalen af die ontstekingen veroorzaken. Het DNA begint te verslechteren en de aan-uitknop voor bepaalde genen wordt uitgeschakeld.

‘Al deze verschillende gebeurtenissen stapelen zich op naarmate we ouder worden,’ zegt Gage. ‘En wat ik zo spannend vind aan wat er op dit moment gebeurt, is dat we beginnen te begrijpen hoezeer al deze problemen verband met elkaar houden. Al deze systemen moeten werken, en als in een ervan een storing optreedt, heeft dat gevolgen voor de andere.’

Alzheimer is, volgens de visie van Gage, geen ziekte waarbij de hersencellen plotseling afsterven, alsof ze in één klap door een hartaanval worden geveld. De cellen lijken eerder te stikken in het celafval, of in te storten omdat de wanden het hebben begeven, of door kortsluiting te worden getroffen omdat het op de een of andere manier misloopt met de energieproductie. De petrischalen van Gage stellen hem in staat verschillende systemen te dereguleren en te zien hoe diverse populaties van door alzheimer op hol geslagen cellen reageren op diverse geneesmiddelen, op basis van de systemen die zijn verstoord.

‘Dit is een verdomd goed resultaat voor een ziekte die pas sinds 1976 wordt erkend’

Het is heel goed mogelijk, zegt Gage, dat middelen die zijn ontwikkeld om bèta-amyloïd te reduceren bij sommige patiënten werken, maar bij andere niet. En ondanks alle mislukkingen en teleurstellingen van de afgelopen decennia betogen sommige onderzoekers dat er meer vooruitgang wordt geboekt dan op het eerste gezicht lijkt.

Veel onderzoekers geloven inderdaad nog steeds dat bèta-amyloïd de sleutel is voor het begrijpen van de ziekte. Door velen is de afgelopen jaren geopperd dat het feit dat de op bèta-amyloïd gerichte geneesmiddelen de ziekte tot dusver niet hebben kunnen genezen niet betekent dat de schadelijke plaque geen wezenlijke rol speelt bij de ziekte. Ze werkten misschien niet omdat ze in een te laat stadium aan de patiënten worden toegediend.

Toch hebben zelfs de onderzoekers die zich nog steeds voornamelijk op plaque concentreren de laatste tijd oog gekregen voor de heterogeniteit en complexiteit van de ziekte. ‘Alzheimer is een zeer complexe reeks veranderingen in de hersenen,’ zegt dr. Reisa Sperling, een neurologe die leiding geeft aan het Center for Alzheimer’s Research and Treatment in Boston. Zij doet onderzoek naar de effectiviteit van bepaalde op bèta-amyloïd gerichte geneesmiddelen bij patiënten die in een relatief vroeg stadium van de ziekte verkeren.

Het falen van ieder systeem dat betrokken is bij de eiwitverwerking kan verregaande consequenties hebben. ‘Wat er volgens mij misgaat bij alle neurodegeneratieve ziektes, niet alleen alzheimer, is dat je naarmate je ouder wordt niet meer weet hoe je de eiwitten moet kwijtraken die je normaliter aanmaakt,’ zegt Sperling. ‘Het systeem laat het afweten. Daar ben ik het volledig mee eens. En de twee eiwitten die we het moeilijkst onder de duim krijgen bij de ziekte van Alzheimer zijn toevallig amyloïd en tau.’

In het begin van de jaren zeventig van de vorige eeuw verklaarde president Nixon kanker de oorlog en ging Amerika grootscheeps hartkwalen te lijf. Maar alzheimer werd destijds nog niet aangemerkt als een ziekte onder oudere volwassenen.

‘Als ik naar de geschiedenis van de ziekte van Alzheimer kijk, zie ik een lappendeken van vooruitgang en mislukking,’ zegt Jason Karlawish, die als hoogleraar geneeskunde, medische ethiek en gezondheidsbeleid patiënten behandelt in het Penn Memory Center in Philadelphia. Er is veel vooruitgang geboekt in het begrijpen van de ziekte, het diagnosticeren ervan, zodat er een beter idee bestaat van wat plausibele doelen zijn om met geneesmiddelen aan te pakken. Dat is een verdomd goed resultaat voor een ziekte die pas sinds 1976 wordt erkend. Daarom is er reden om optimistisch te zijn.’

Hoelang het zal duren om de ziekte de baas te worden blijft de grote vraag. Maar gezien de hoeveelheid nieuwe proeven die hun voltooiing naderen en de grote sommen federaal geld die worden geïnvesteerd, verwachten onderzoekers de komende decennia grote stappen te zetten. Het belangrijkste is dat veel wetenschappers geloven dat ze eindelijk op het juiste spoor zitten.