In een gloednieuw laboratorium in Japan probeert een internationaal team van wetenschappers uit te zoeken waarom levende wezens slapen.
Tsukuba, een uur rijden ten noorden van Tokio. Bij het International Institute for Integrative Sleep Medicine hangt de zware bloemengeur van de schijnhulst en weven grote zijdespinnen hun web tussen de takken. Bij de ingang staan twee mompelende bouwvakkers op de leigrijze muur een vlak af te meten waarop ze lijm aanbrengen: het gebouw is zo nieuw dat de bordjes nog moeten worden opgehangen. Het instituut bestaat pas vijf jaar en het gebouw nog korter, maar het heeft al honderdtwintig onderzoekers aangetrokken uit de hele wereld, van Zwitserland tot China, op zulke uiteenlopende vakgebieden als pulmonologie en scheikunde.
Met financiële steun van de Japanse overheid en andere geldschieters heeft directeur Masashi Yanagisawa aan de universiteit van Tsukuba dit instituut opgericht, waar fundamenteel onderzoek wordt verricht naar de biologische rol van slaap – en dus niet alleen (zoals gebruikelijk is) naar de oorzaken van en mogelijke remedies voor de slaapstoornissen van mensen. In dit gebouw vol glimmende apparaten, stille kamertjes waar muizen liggen te slapen en een reeks lichte, open werkruimten rond een centrale wenteltrap, wordt een enorme hoeveelheid middelen ingezet voor het beantwoorden van de vraag waarom levende wezens eigenlijk slapen.
Ontzag en frustratie
Stel wetenschappers die vraag en al snel kruipt er iets van ontzag en frustratie in hun stem. Het is eigenlijk verbazingwekkend dat het verschijnsel slaap zo universeel is: dat talloze miljoenen levende wezens die een felle en soms bloedige strijd voor hun bestaan voeren, die al eeuwenlang vluchten en vechten op leven en dood, zich toch geregeld overgeven aan langere perioden van bewusteloosheid. Het lijkt weinig bevorderlijk voor de overlevingskansen. Maar ‘al is het nog zo vreemd, toch is het zo’, zegt Tarja Porkka-Heiskanen, een toonaangevend slaapbioloog van de universiteit van Helsinki. En als die riskante gewoonte zo wijdverbreid en zo hardnekkig is, moet er in die slaap wel iets heel belangrijks gebeuren. Wat slaap de slaper geeft, is het blijkbaar waard om steeds weer je leven voor op het spel te zetten – je hele leven lang.
Het precieze nut van slapen is nog steeds een mysterie, en eentje dat veel biologen niet loslaat. Als een groep wetenschappers van het instituut op een regenachtige avond bij elkaar zit in een eetcafé, duurt het maar een half uur voordat het gesprek weer over slaap gaat. Zelfs een simpel organisme als een kwal moet slaap inhalen als het langere tijd wakker is gehouden, merkt een van hen verbaasd op, verwijzend naar een nieuwe studie waarin kwallen met waterstraaltjes werden bestookt om ze uit hun slaap te houden. En dat onderzoek met duiven dan, vraagt een ander, heb je dat gelezen? Het is fascinerend, daar zijn ze het over eens. De tempura staat op tafel koud te worden, ze gaan hier zo in op dat ze vergeten te eten.
Vooral die behoefte om verloren slaap in te halen, die je niet alleen bij mensen en kwallen maar overal in het dierenrijk vindt, is een van de aanknopingspunten voor onderzoekers om greep te krijgen op de grotere vraag van de functie van slaap. Om te begrijpen wat slaap ons oplevert, denken ze, moeten we erachter komen waardoor de behoefte aan slaap ontstaat. ‘Slaapdruk’ noemen biologen dat: door laat op te blijven, bouw je slaapdruk op. Voel je je ’s avonds slaperig? Natuurlijk: door wakker te blijven, heb je de hele dag slaapdruk opgebouwd! Maar net als ‘zwarte materie’ is slaapdruk een naam voor iets wat we nog niet begrijpen. Hoe meer je erover nadenkt, hoe meer het gaat klinken als een raadseltje: wat bouw je op zolang je wakker bent en verlies je weer terwijl je slaapt? Werkt het als een aftelklokje? Is het een molecuul die zich in de loop van de dag ophoopt en moet worden weggespoeld? Wat is die metaforische lei waarop ergens in je bovenkamer de uren worden bijgeschreven, om elke nacht weer te worden schoongeveegd? Of zoals Yanagisawa zich in zijn sobere en zonnige werkkamer afvraagt: ‘Wat is de fysieke grondslag van slaperigheid?’
Het eerste onderzoek naar slaapdruk dateert al van meer dan een eeuw geleden. In een beroemd experiment werden honden door een Franse wetenschapper tien dagen van hun slaap beroofd. Vervolgens tapte hij hersenvocht bij die honden af en injecteerde dat in de hersenen van gezonde, goed uitgeruste honden. Die vielen daarop prompt in slaap. In het hersenvocht van de wakker gehouden honden bevond zich dus een stofje dat de uitgeslapen honden meteen onder zeil bracht. Het begin van een zoektocht naar dat mysterieuze ingrediënt – het zand van Klaas Vaak, de lichtknop in ons hoofd. Die ‘hypnotoxine’, zoals de Franse onderzoeker het noemde, zou immers verklaren waarom een dier in slaap sukkelt.
Wat slapen hamsters oplevert, krijgen ze niet uit hun normale winterslaapstand. Dan zijn bijna al hun lichaamsfuncties sterk vertraagd, maar bouwen ze toch nog slaapdruk op
Andere wetenschappers begonnen in de eerste helft van de vorige eeuw elektroden op mensenschedels te plakken om de activiteit van hersenen in slapende toestand te meten. Met behulp van elektro-encefalografie (eeg) ontdekten ze dat de hersenen tijdens de slaap niet worden uitgeschakeld, maar een regelmatig activiteitenpatroon vertonen. Zodra je de ogen sluit en zwaarder gaat ademhalen, verandert het nerveuze op-en-neer gekras van de eeg in de merkwaardig zacht glooiende golven van je eerste slaap. Na zo’n 35 tot 40 minuten is je stofwisseling vertraagd, je ademhaling gelijkmatig en je slaap heel diep. En weer wat later lijkt het alsof in je hersenen een schakelaar wordt omgegooid en gaat het lijntje sneller op en neer: dat is de fase van de rapid eye movement of remslaap, waarin je droomt. (Een van de eerste wetenschappers die dit onderzocht, merkte dat hij aan de hand van de oogbewegingen kon voorspellen wanneer een baby wakker wordt – een kunstje waarmee hij moeders imponeerde.) Bij ons mensen blijft die cyclus zich steeds herhalen, tot we op een gegeven moment na een remslaap wakker worden, ons hoofd nog vol vliegende vissen en liedjes waarvan ons de melodie alweer ontschoten is.
Slaapdruk heeft invloed op het patroon van die hersengolven. Hoe groter het slaaptekort van een proefpersoon, hoe groter de golven van de slaapfase die aan de remslaap voorafgaat. Die wetmatigheid is vastgesteld bij alle dieren die ooit met elektroden zijn uitgerust om de gevolgen van slaaptekort te meten, waaronder vogels, zeehonden, katten, hamsters en dolfijnen. En wil je meer bewijs dat slaap, met dat typische faseverloop en die neiging om ons hoofd met onzinnige dromen te vullen, meer is dan een staat van passiviteit en energiebesparing? Neem dan de goudhamster: die blijkt soms heel even uit zijn winterslaap te komen… om een dutje te doen. Wat het slapen die hamsters oplevert, krijgen ze dus niet uit hun normale winterslaapstand.
Dan zijn bijna al hun lichaamsfuncties sterk vertraagd, maar bouwen ze toch nog slaapdruk op.
‘Ik vraag me af wat er aan deze hersenactiviteit zo belangrijk is,’ zegt Kasper Vogt, een van de wetenschappers in het nieuwe slaapinstituut. Hij wijst naar een scherm vol data over de activiteit van zenuwcellen bij slapende muizen. ‘Wat is er zo belangrijk dat je met eten en voortplanten stopt en riskeert om zelf opgegeten te worden… enkel om te kunnen slapen?’
De jacht op de hypnotoxine is niet zonder succes gebleven. Van een handvol stofjes is duidelijk aangetoond dat ze slaap opwekken, zoals het molecuul adenosine, dat zich in bepaalde delen van rattenhersenen lijkt op te hopen zolang ze wakker zijn, om eruit weg te sijpelen tijdens hun slaap. Adenosine is vooral interessant omdat adenosinereceptoren ook gevoelig lijken te zijn voor cafeïne. Als zich cafeïne aan die receptoren hecht, kan er geen adenosine meer bij, wat de slaapwerende werking van koffie mede verklaart. Maar het onderzoek naar hypnotoxines kan nog niet verklaren hoe het lichaam de slaapdruk bijhoudt. Als het bijvoorbeeld adenosine is waardoor we onder zeil gaan, waar komt dat stofje dan vandaan?
‘Niemand die het weet,’ zegt Michael Lazarus, die hier onderzoek naar doet. Volgens sommigen komt het uit zenuwcellen, volgens anderen uit een andere klasse hersencellen. Men is het er nog niet over eens. Wat in ieder geval wel vaststaat, zegt Yanagisawa: ‘Met opslag heeft het niets te maken.’ Met andere woorden, deze stoffen lijken geen informatie over de slaapdruk op te slaan. Ze zijn er gewoon een reactie op.
Herinneringen opruimen
Slaapverwekkende stoffen kunnen ook een gevolg zijn van de aanleg van nieuwe synapsen, verbindingen tussen zenuwcellen. Aangezien onze hersenen zich in wakende toestand vooral bezighouden met het aanleggen van die verbindingen, opperen Chiara Cirelli en Giulio Tononi van de University of Wisconsin, zijn ze tijdens onze slaap misschien bezig om de onbelangrijke te verwijderen, om herinneringen en beelden te schrappen die niet in het grote geheel passen of die we niet nodig hebben om de wereld te begrijpen. ‘Slaap is misschien een gezonde manier om herinneringen op te ruimen,’ speculeert Tononi. Een andere groep onderzoekers heeft een eiwit ontdekt dat zelden gebruikte synapsen binnendringt en vernietigt – en dat kan onder meer als het adenosineniveau hoog is. Misschien vindt die opruiming dus tijdens de slaap plaats.
Er is nog steeds veel onduidelijk over hoe dat dan in zijn werk gaat, en wetenschappers onderzoeken ook nog tal van andere mogelijkheden om het raadsel van slaap en slaapdruk te ontrafelen. Zo leidt Yu Hayashi op het Tsukuba-instituut een onderzoeksgroep die een specifieke groep hersencellen bij muizen uitschakelt, met soms verrassende gevolgen. Als je muizen gericht van hun remslaap berooft door ze steeds wakker te schudden (vergelijkbaar met de ervaring van ouders die steeds gewekt worden door hun huilende baby), bouwen ze een ernstige remslaapdruk op, die ze moeten inhalen in hun volgende slaapcyclus. Maar muizen waarbij deze specifieke groep cellen is uitgeschakeld, kunnen hun remslaap overslaan zonder die later te hoeven inhalen. Of ze daar verder geen schade van ondervinden is weer een andere vraag – het team onderzoekt nu hoe de remslaap hun cognitieve vaardigheden beïnvloedt. Maar dit experiment wekt in ieder geval de suggestie dat die specifieke cellen, of een of ander circuit waarvan ze deel uitmaken, de slaapdruk bijhouden voor dat deel van de slaap waarin we dromen.
Toen hij en zijn collega’s de neurotransmitter orexine hadden ontdekt, merkten ze dat muizen zonder orexine steeds omvielen, en dat dat kwam doordat ze spontaan in slaap vielen
Yanagisawa heeft zelf altijd een voorliefde gehad voor grootschalige projecten, zoals het inventariseren van de functie van duizenden eiwitten en receptoren. Het was zo’n project waardoor hij een jaar of twintig geleden in het slaaponderzoek verzeild raakte. Toen hij en zijn collega’s de neurotransmitter orexine hadden ontdekt, merkten ze dat muizen zonder orexine steeds omvielen, en dat dat kwam doordat ze spontaan in slaap vielen. Orexine bleek de neurotransmitter te zijn die mensen met narcolepsie niet meer kunnen aanmaken. Dat inzicht gaf een enorme stimulans aan het onderzoek naar de diepere oorzaken van die aandoening. Op het instituut in Tsukuba zoekt een groep chemici in samenwerking met een farmaceutisch bedrijf nu naar een middel dat de werking van orexine kan nabootsen en dus als geneesmiddel kan dienen.
Tegenwoordig is Yanagisawa met een groot team bezig alle genen in kaart te brengen die bij slaap een rol spelen. Daarvoor stellen ze muizen bloot aan een stof die genmutaties veroorzaakt, voorzien die muizen van eeg-elektroden, laten ze in een nestje van houtkrullen toegeven aan hun slaapdruk en meten dan hun hersengolven. Zo hebben ze nu al meer dan achtduizend slapende muizen geobserveerd. Van elke muis die vreemd slaapgedrag vertoont – vaak wakker worden of juist veel te lang slapen – wordt het genoom onder de loep gelegd. Als ze een mutatie vinden die de oorzaak van de afwijking kan zijn, proberen ze meer muizen met die mutatie te krijgen, om vervolgens te onderzoeken waarom juist die mutatie het slaapgedrag verstoort.
Tal van onderzoekers passen deze werkwijze al jarenlang met succes toe bij organismen zoals fruitvliegjes. Maar het voordeel van muizen, die veel duurder zijn om te houden dan fruitvliegjes, is dat je er net als bij mensen een eeg van kunt maken.
Zo stuitten ze enkele jaren geleden op een muis die maar niet van zijn slaapdruk af leek te komen. Volgens zijn eeg’s verkeerde hij constant in een staat van slaapzucht en uitputting, en muizen met dezelfde genmutatie vertoonden dezelfde symptomen. ‘Die gemuteerde muis heeft meer trage slaapgolven dan normaal, hij heeft continu slaapgebrek,’ zegt Yanagisawa. Het betrof een mutatie in het gen SIK3. In 2016 hebben de wetenschappers hun bevindingen over dit SIK3-gen en over een andere mutatie in Nature gepubliceerd. ‘We zijn er zelf al van overtuigd dat SIK3 een van de cruciale factoren is,’ zegt Yanagisawa.
En terwijl wetenschappers hun weg zoeken in de mysterieuze duisternis van onze slaap, wordt hun pad bijgelicht door de zoeklampen van al die verschillende ontdekkingen. Hoe die zich allemaal tot elkaar verhouden en een groter geheel vormen, is nog onduidelijk. De onderzoekers houden goede hoop dat ze er klaarheid in kunnen brengen. Misschien niet meteen volgend jaar of het jaar daarna, maar toch sneller dan je zou denken. En boven in het International Institute for Integrative Sleep Medicine staan lange rijen plastic bakken waarin muizen slapen of rondscharrelen. In hun hersenen, evenals in de onze, ligt het geheim besloten.
Auteur: Veronique Greenwood
Vertaler: Frank Lekens
Openingsbeeld: © Getty Images
The Atlantic
Verenigde Staten | maandblad | oplage 430.000
Halverwege de negentiende eeuw opgericht door schrijvers Harriet Beecher Stowe en Ralph Waldo Emerson. Boekte in 2010 voor het eerst winst dankzij een krachtige onlinestrategie. Naast journalistiek ook ruimte voor poëzie en beeld.
